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新型注射剂之胶束、微球和纳米粒

来源:药物递送 言成蹊 浏览 5145 次 发布时间:2022-09-15

传统注射剂在临床中广泛使用,但同时也暴露出不少问题,例如使用风险高、用药不便、药效维持时间短、患者依从性低等,因为使得新型注射剂成为新的临床需求。近些年,脂质体注射剂、混悬注射剂、微乳注射剂、纳米粒注射剂、微球注射剂、凝胶注射剂以及包合物注射剂等新型注射给药系统的开发,实现药物的缓控释,减少给药频次、提高药物疗效、降低毒副作用。


4、聚合物胶束注射剂


胶束(Micelles)是指表面活性剂在水溶液中达到一定浓度时,分子自组装形成有序排列的热力学稳定胶状团聚体。聚合物胶束(polymer micelles)是由两亲性嵌段聚合物自组装形成的纳米级球形、超分子的胶态粒子,具有疏水性内核和亲水性外壳,可作为药物递送的载体。


形成聚合物胶束的最低浓度成为临界胶束浓度(Critical Micelle Concentration,CMC),聚合物胶束的CMC相比于小分子表面活性剂自组装形成胶束的CMC低数个数量级。两亲性聚合物的亲脂尾端因疏水而聚于胶束内部,可对难溶性药物实现增溶作用;亲水头端则因极性而延伸向外部,并对胶束内部的疏水基团起到保护作用。


纳米级的聚合物胶束具有一定的长循环性质,并可通过增强渗透滞留效应(Enhanced Permeability and Retention,EPR)被动靶向于肿瘤部位,也可对表面进行修饰达到主动靶向的目的。目前已有几款产品在部分地区上市,例如韩国Samyang公司开发的紫杉醇聚合物胶束Genexol PM于2007年在韩国获批用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和卵巢癌,之后又在印度、塞尔维亚、菲律宾和越南上市,目前正在美国进行相关临床研究;另一款紫杉醇聚合物胶束Paclical是由瑞典Oasmia公司开发,2015年10月在俄罗斯上市,联合卡铂用于首次复发的铂敏感性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌成人患者的治疗。


2021年10月28日,上海谊众的紫杉醇胶束在国内以2类新药获批上市。谊众的紫杉醇胶束是剂型改良型新药,以创新药用辅料甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯两亲嵌段共聚物(mPEG-PDLLA 53/47)为载体制备成胶束,在安全性、疗效方面均具有一定优势,获批适应症为联合铂类适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。


Genexol PM以聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-b-PDLLA)为载体材料,粒径在20~50nm,不使用聚氧乙烯菌麻油(Cremophor EL)降低发生严重过敏性反应的可能性;Paclical则使用新型辅料XR-17(维生素A的类似物),XR-17能与水溶性物质形成胶束,包裹紫杉醇后能自组装形成粒径在20~60nm的胶束,将包载的药物分子递送至靶标后,辅料在体内被快速代谢清除。

图4聚合物胶束示意图


表4临床研究阶段的部分聚合物胶束

作为极具应用前景的给药系统,聚合物胶束可有效实现药物增溶、靶向等目的,但是新型聚合物载体材料的安全性是其开发的最大瓶颈。


5、注射用微球给药系统


微型包囊技术(Microencapsulation)简称微囊化,是指利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜,将固态药物或液态药物(囊心物)包裹而成药库型微型胶囊,简称微囊。而微球属于微囊的一种。


微球(Microrspheres)是指粒径在微米级别的球体,药物递送领域的载药微球,则指将药物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球体或类球体,粒径一般在1~250μm范围内,属于基质型骨架微粒。


微球的载药原理是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部,聚合物的稳定性使药物具有缓释效果。当微球经皮下或肌肉注射入人体后,聚合物骨架在生理环境中缓慢溶蚀降解,包载的药物根据微球的降解情况在体内扩散,在单位时间内以一定速率释放缓慢药物,在病灶部位维持稳定的血药浓度,延长药物在体内的半衰期,实现长效缓释在体内长时间发挥药效作用,降低给药频率,改善顺应性,降低药物毒副作用。

图5微球及其释药过程示意图


注射用利培酮微球是第一个非典型性抗精神疾病药物的长效制剂,采用Medisorb技术将药物包囊于PLGA微球中形成混悬剂,给药频率由一天两次改善至两周一次。2012年获批上市的艾塞那肽微球长效注射剂用于治疗II型糖尿病,该长效制剂将给药频率由每日两次改善至每周一次,提高患者顺应性。2009年我国首次批准注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球制剂上市。


2021年1月14日,绿叶制药基于其全球领先的新型长效制剂技术平台开发的注射用利培酮微球(Ⅱ)(瑞欣妥)获批在国内上市,用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状,可减轻与精神分裂症有关的情感症状。瑞欣妥为注射用缓释微球制剂,是中国首个自主研发、开展全球注册的、具有自主知识产权的创新微球制剂。


近年来,微球给药系统多用于蛋白质、多肽和疫苗等生物技术药物的开发。目前全球已上市十余款注射用微球产品,国内也有多种微球产品处于临床试验阶段。


表5已上市的部分微球制剂


微球的制备技术众多,例如溶剂挥发法、液中干燥法、喷雾干燥法、超临界流体法等。但利用可生物降解材料包载具有生物活性药物形成可供注射用的微球依然面临诸多问题,例如如何保证载药微球产品在微囊化过程中和最终灭菌后保持其结构完整性和生物活性。对于蛋白质类药物来说,在例如高压均质、剪切力等生产工艺之下,易改变其结构。


6、注射用纳米粒给药系统


纳米粒(Nanoparticles)是指粒子粒径一般在1~1000nm范围的固态胶体微粒,药物可以溶解、包裹于高分子材料中形成载药纳米粒。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊两类。


纳米粒可以增加药物的溶解度,改善药物的吸收和提高生物利用度,改变药物的药动学性质,改变药物稳定性和靶向性等。纳米粒可在组织和细胞中长期驻留并释放药物,静注后主要集中在单核巨噬细胞丰富的器官。


表6已上市的部分纳米粒注射剂

2005年1月FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液Abraxan上市,用于转移性乳腺癌联合化疗失败或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。Abraxan采用基于二硫键形成的Nab(Nanoparticel albumin-bound)纳米技术,可以提高50%的剂量,并且可采用普通静脉插管在30分钟将紫杉醇释至体内。Abraxan不含有毒溶媒,用药剂量比含聚氧乙烯蓖麻油的注射液大,可增强抗肿瘤作用。

图6白蛋白结合紫杉醇纳米粒示意图


2007年12月在菲律宾上市的突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂Rexin-G,是由Epeius生物技术公司开发的首个载基因纳米粒药品,已被FDA批准为治疗胰腺癌的罕用药。Rexin-G为静脉输注给药,纳米粒粒径100nm,可释放基因选择性杀死肿瘤细胞,可治疗各种顽固癌症,对其它药品治疗失败的病例有较高的疗效。


2009年7月FDA批准由Elan药物技术公司开发的棕榈酸帕潘立酮注射剂Invega sustenna上市,用于成人精神分裂症的紧急救治和维持治疗,为首款每月肌肉注射一次的纳米结晶长效注射剂。Invega sustenna采用纳米结晶技术制备,即先将药物研磨成约400nm的微粒,然后吸附在吐温80表面制成稳定的水性分散体。


2009年6月FDA批准由AMAG制药公司开发的超顺磁氧化铁纳米粒静脉注射剂Feraheme上市,用于治疗所有阶段慢性肾病成人患者的缺铁性贫血。Feraheme为多链羧甲基葡聚糖包裹的超顺磁氧化铁复合物纳米粒,粒径17~31nm,为黑至红棕色胶束溶液,可在17秒内静脉注射完毕,在巨噬细胞囊泡内将活性铁释出后协助机体生成血红蛋白。


纳米粒上市品种主要有纳米结晶、载体纳米粒和磁性纳米粒等,但注射用纳米粒给药系统尚存在载体材料选择有限、制备工艺规模化生产困难、长期稳定性和安全性有待进一步提高等问题。


参考文献:


张奇志,蒋新国.新型药物递释系统的工程化策略及实践


https://mp.weixin.qq.com/s/C6pNELSZGSpL0qSowVX0Bg